4D纳米弹性体光刻策略制备各类软体微米机器人的示意图。研究团队供图

弹簧作为能量转换器件，是小至钟表、扭秤，大至汽车悬挂系统、原子力显微镜等装置的关键部件。而在自然界中，细菌、精子等一些细胞和微生物也使用它们的纳米级弹性菌丝进行传感、驱动和捕食，其力感知灵敏度甚至达到纳牛（10^-9牛）乃至皮牛（10^-12牛）级别。

这些微生物和细胞的生物力学特性令人着迷。把弹簧结构应用到微观世界中，开发出具备弹性结构的微纳器件，成为科学家长久以来的一大构想。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所（以下简称深圳先进院医工所）副研究员徐海峰团队通过自主开发的超弹磁性光刻胶，构建了弹性体4D纳米光刻技术，制备出迄今最灵敏的人造弹簧系统——皮牛弹簧，探测灵敏度达到500飞牛（10^-15牛），实现了皮牛力下微米级的形变。

基于此，该团队还开发出一系列具有超灵敏度的软体微米机器人，实现了高精度细胞操纵，有望为显微外科手术和靶向药物输送等精准医疗领域提供新方法。该研究成果近日发表于《自然-纳米技术》。

超灵敏人造弹簧实现定制化加工

在微观世界中，一些细胞和微生物使用生物弹簧来执行力感知、捕食、驱动等动作。如果能借鉴这种生物力学特性，研发出超灵敏的仿生弹性器件，将有助于进行更为精准的细胞力学表征，甚至实现细胞的自由操纵，并有望应用在精准医疗、药物递送等领域。

“细胞力是细胞在执行正常生理功能时所产生的作用力，包括细胞的黏附力、迁移力、收缩力、伸展力等，在细胞生长、发育、分化、运动、损伤修复等过程中发挥重要作用。”徐海峰介绍说，感知和探测细胞力是超灵敏仿生弹性器件实现相关功能的重要一环。器件能探测越低的细胞力，则说明其灵敏度越高。

然而，传统用于测算和感知细胞力学表征的原子力显微镜表征方法、流体力学计算方法等都极易受到干扰，且数据差异很大，无法实现细胞力学的精准表征。

此外，纳米级器件的小变形可观测性较差，易造成较大的数据误差。而受限于细胞相容性弹性材料的高精度3D加工等难题，研发出能应用于细胞力学研究的大变形微米弹性器件仍面临极大挑战。

对此，研究团队构想出一种微米级别的弹性机器人用以探测更低的细胞力，并运用首次构建的弹性模量维度4D纳米弹性体光刻策略，制备了迄今最灵敏的人造弹簧系统。

“该系统具有纳米级的特征尺寸，其力感知的灵敏度可以达到500飞牛，相当于单个细胞重力的一千分之一，并且其形变精度超过1 微米每皮牛。”徐海峰说。

这一新型皮牛弹簧支持高度自由的4D光刻加工，可以被定制化加工成任意形状，同时完美兼容磁性光刻材料，可用于制备各类软体微米机器人和柔性微米器件。

“这项工作开辟了探索生理、病理条件下分子、细胞和组织的力化生耦合动力学原理的新途径。”中国力学学会副理事长、清华大学生物力学与医学工程研究所教授冯西桥评价说。

系列软体机器人助力精准医疗

在此前的研究中，徐海峰团队分别开发了基于弹簧触发的抗癌精子机器人以及抗血栓的精子火车机器人，相关研究成果发表于《美国化学会-纳米》《德国应用化学》等期刊。然而，这些微米机器人的细胞力感知精度较差，且无法实现细胞的自由操纵。

2017年，徐海峰开始探索超灵敏仿生弹性机器人，并于2020年加入深圳先进院医工所，开展磁驱微米机器人的研究。

“有三四年的时间，我们最大的困难便是如何实现弹性体光刻后机器人稳定成型。对此，研究团队不断积累研究经验，通过改进光刻胶组成和激光写入方式，解决了纳米级皮牛弹簧的稳定成型问题。”徐海峰回忆说。

利用弹性模量维度的4D纳米弹性体光刻策略，研究团队开发了一系列细胞应用的软体微米机器人，如用于测量精子驱动力的微米测力计、用于细胞操纵的微米夹持器等。

其中，微米测力计实现了对皮牛级细胞力产生微米级响应，在1皮牛作用力下可产生约1微米的形变。极高的灵敏度使之可以在精子等细胞作用下产生较大变形，用于测量包括精子机器人在内的物理、化学和生物复合等各类微米机器人的泳动力。

微米夹持器则可以被磁场独立控制。该器件通过编程磁场模式，可以实现微米机器人翻滚、旋转、夹持、释放等多自由度运动的解耦控制，对特定目标物如活体细胞进行夹持和转运。该过程不影响诸如光、热、离子或pH值等任何细胞外部环境变化，实现了细胞的无影响操纵。

此外，在验证实验中，研究团队还研发出仿生软体微米机器人。该机器人具有集成的弹簧组，通过弹簧对磁场能量的储存和编程释放，实现了仅由磁场控制的20微米尺寸的微企鹅和微海龟的软体驱动。

据了解，基于一系列超灵敏软体微米机器人的成功探索，徐海峰团队目前正在开展新型精准医疗设备的研发，并计划将其逐步应用于细胞生物学及临床研究，如超精度细胞力学自动化表征平台和无干扰细胞操纵平台等。

“基于该研究，未来新型微创甚至无创软体微米机器人仪器将进一步为细胞力学研究、体内受精以及小腔道内血栓清除和神经干预等医疗任务提供有效助力。”徐海峰表示。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41565-023-01567-0

（原载于《中国科学报》 2024-01-08 第1版 要闻）